El papel de los retrotransposones en la ELA y otros trastornos neurodegenerativos

Una revisión científica publicada en Annual Review of Neuroscience por los investigadores Bess Frost y Josh Dubnau analiza el papel de los retrotransposones y los retrovirus endógenos en los trastornos neurodegenerativos asociados a la edad. El trabajo destaca cómo la desregulación de estos elementos genéticos contribuye causalmente a la neurotoxicidad en enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).

Retrotransposones y respuesta inmune innata

Los retrotransposones son secuencias de ADN que representan más del 40 % del genoma humano y tienen la capacidad de replicarse a través de un intermediario de ARN. En condiciones normales, los mecanismos celulares mantienen silenciados estos elementos para evitar daños en el ADN y mutaciones. Sin embargo, cuando se activan, sus productos —incluidas proteínas de tipo viral, ARN bicatenario y ADN circular extracromosómico— actúan como potentes activadores del sistema inmune innato, impulsando la neuroinflamación característica de las enfermedades neurodegenerativas.

La conexión con la ELA y la proteína TDP-43

El artículo pone un énfasis particular en las patologías que involucran a la proteína TDP-43, un sello distintivo de la mayoría de los casos de ELA. En un estado fisiológico normal, la TDP-43 se une y silencia las transcripciones de los retrotransposones. Por el contrario, la TDP-43 patológica pierde esta función, lo que se correlaciona con la activación de elementos como el retrovirus endógeno humano HERV-K y los elementos LINE-1 en la corteza motora y las neuronas del asta anterior de la médula espinal.

Los autores detallan que la pérdida nuclear de TDP-43 se asocia con la descondensación de la cromatina en las regiones de los retrotransposones. Además, los pacientes con niveles elevados de transcripciones de estos elementos móviles presentan firmas moleculares de disfunción de TDP-43, lo que refuerza el vínculo mecanicista entre la patología de esta proteína y la activación retrotransposónica.

Ensayos clínicos en curso y perspectivas

La evidencia acumulada hasta la fecha ha sentado las bases para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La revisión señala que ya existen ensayos clínicos en fase IIa que evalúan intervenciones dirigidas a mitigar los efectos adversos de la desregulación de los retrotransposones en la ELA y la DFT. Estas investigaciones buscan utilizar inhibidores de la transcriptasa inversa para frenar la replicación de estos elementos genéticos, aprovechando que la actividad de esta enzima se encuentra elevada en el suero de los pacientes.

No obstante, es fundamental mantener la prudencia científica. Aunque la revisión subraya el potencial de estas estrategias innovadoras, los ensayos clínicos mencionados se encuentran en etapas intermedias de investigación. Los resultados de estos estudios serán determinantes para confirmar si la inhibición de los retrotransposones puede traducirse en un beneficio clínico real y seguro para las personas con ELA.

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-neuro-082823-020615