Estudio poblacional precisa el riesgo de ELA y demencia en portadores de la expansión C9orf72

Un estudio publicado en la revista Brain ha reevaluado la incidencia de enfermedades neurodegenerativas en personas portadoras de la expansión del gen C9orf72, la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT). A diferencia de estimaciones previas basadas en familias con alta carga de enfermedad, este trabajo analizó datos del UK Biobank para determinar el riesgo en la población general.

Penetrancia incompleta y riesgo acumulado

El análisis incluyó a 490.331 individuos con datos genéticos válidos, identificando a 701 portadores de la expansión hexanucleotídica. Los resultados mostraron que la incidencia acumulada de ELA o demencia a los 80 años fue del 66% según modelos Kaplan-Meier, o del 58% al ajustar por riesgos competitivos de mortalidad por otras causas.

Estas cifras sugieren que la penetrancia no es completa, contrastando con la percepción de riesgo casi absoluto derivada de estudios familiares anteriores. En el grupo de control, la incidencia fue inferior al 6%. El estudio también destacó que el 41% de los casos de demencia asociados a la expansión se manifestaron tardíamente, entre los 75 y 80 años.

El gen UNC13A como modificador del riesgo

La investigación examinó el impacto de variantes genéticas comunes y encontró que la homocigosis del alelo C en el polimorfismo rs12608932 del gen UNC13A aumentó significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad en portadores de C9orf72.

Concretamente, esta variante se asoció con un hazard ratio de 1.81, lo que indica que factores genéticos adicionales modulan la probabilidad de conversión fenotípica. Este hallazgo refuerza la evidencia sobre el papel de UNC13A en la patogénesis de las proteinopatías TDP-43 y su interacción con la mutación principal.

Implicaciones para el consejo genético y ensayos

Los autores concluyen que la enfermedad asociada a C9orf72 presenta una penetrancia incompleta en la población general. Esta distinción es fundamental para el consejo genético de personas en riesgo, evitando determinismos absolutos, y para el diseño de ensayos clínicos de prevención.

El modelado preciso de la conversión esperada y la identificación de modificadores de riesgo son esenciales para calcular el tamaño muestral y la duración necesaria de los estudios preventivos, optimizando así los recursos destinados a la investigación terapéutica.

https://academic.oup.com/brain/article/148/11/3865/8208117