Identifican en el modelo SOD1 de ELA un estado celular que precede a la muerte de las motoneuronas

Un equipo de investigación liderado por Aaron D. Gitler publicó en Cell un estudio que describe un estado celular transicional en las motoneuronas alfa, previo a su degeneración, en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los autores denominaron a este estado "disease-associated motor neurons" (DMs) y observaron que su firma molecular se conserva en muestras de médula espinal de personas con ELA.

El trabajo combinó secuenciación de ARN de núcleo único, perfiles de cromatina accesible y transcriptómica espacial en ratones SOD1-G93A, un modelo ampliamente utilizado para estudiar la ELA. Así lograron registrar la evolución molecular de las motoneuronas en distintas etapas de la enfermedad, desde fases tempranas hasta la fase final.

Un estado intermedio antes de la degeneración

Los investigadores encontraron que las motoneuronas alfa, especialmente las más vulnerables, no degeneran de manera abrupta. Antes de morir adoptan un estado transcripcional diferente, con miles de cambios en la expresión génica y en la accesibilidad de la cromatina. Ese estado apareció en alrededor del 4% de las motoneuronas alfa en la etapa temprana y llegó a representar cerca del 35% en la fase final.

Mediante análisis computacional, el equipo identificó redes de factores de transcripción que podrían gobernar la transición desde un estado sano hacia el estado DM. Al activar algunos de esos factores en motoneuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas, se reprodujeron características clave del programa DM, lo que sugiere un componente regulatorio activo.

Conservación en humanos y vínculo genético

El análisis de datos transcriptómicos de médula espinal de personas con ELA familiar y esporádica mostró que la firma DM también está presente en las motoneuronas alfa humanas. Además, los ortólogos humanos de regiones con accesibilidad diferencial en el modelo murino resultaron enriquecidos en variantes de riesgo genético asociadas con ELA.

Según los autores, estos hallazgos establecen una firma de motoneuronas conservada entre especies y genéticamente vinculada con la enfermedad. El estudio aporta una base para comprender la vulnerabilidad selectiva de ciertas motoneuronas y para explorar nuevas dianas terapéuticas.

Alcance y limitaciones

El estudio corresponde a investigación básica con modelos animales y células humanas en laboratorio. No evalúa ningún tratamiento ni modifica las opciones terapéuticas disponibles. Sus resultados deberán replicarse y ampliarse antes de pensar en aplicaciones clínicas.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867426006471