Identifican un metabolito en sangre vinculado a la progresión de la ELA y una posible diana terapéutica

Investigadores de la Universidad de Nagoya, en Japón, identificaron un metabolito en sangre que podría servir como biomarcador de la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y, al mismo tiempo, señalar una nueva vía para el desarrollo de tratamientos. El estudio, liderado por el profesor Masahisa Katsuno, fue publicado en JCI Insight.

Un biomarcador metabólico en sangre

El equipo analizó muestras de sangre de pacientes con ELA y descubrió que los niveles de unas moléculas lipídicas llamadas N-acil taurinas (NATs) se encontraban elevados en personas con una progresión rápida de la enfermedad. Además, los pacientes con los niveles más altos presentaron tiempos de supervivencia más cortos. El hallazgo surgió tras analizar una cohorte inicial de 26 personas con ELA y 10 controles sanos, y se validó en una segunda cohorte de 55 pacientes y 25 controles.

Las NATs forman parte del sistema endocannabinoide extendido, una red implicada en la regulación de la inflamación, el metabolismo y la función del sistema nervioso. Los investigadores plantean la hipótesis de que el aumento de estas moléculas podría representar una respuesta protectora del organismo que, en última instancia, resulta insuficiente para compensar el daño causado por la enfermedad.

Evaluación preclínica de un compuesto candidato

A partir de este hallazgo, el equipo evaluó compuestos capaces de modular estas vías metabólicas. El candidato PF-04457845, un inhibidor de la enzima FAAH involucrada en la degradación de mediadores lipídicos, mostró resultados prometedores en modelos celulares derivados de pacientes y en ratones con mutación SOD1. En los modelos animales, el tratamiento prolongó la supervivencia (138 días frente a 129,5 días en el grupo no tratado) y mejoró el rendimiento motor.

Los análisis de expresión génica sugieren que el compuesto actuaría en parte modificando el comportamiento de la microglía, promoviendo un fenotipo más neuroprotector y alterando el soporte metabólico lipídico en el entorno celular de la médula espinal.

Próximos pasos y limitaciones

Si bien los resultados en modelos preclínicos son alentadores, los autores advierten que se necesitarán estudios más amplios en pacientes para determinar si las NATs pueden convertirse en un biomarcador práctico para la clínica. También será necesario investigar en profundidad qué componentes específicos del sistema endocannabinoide extendido son responsables de los efectos observados.

El valor de esta investigación reside en su enfoque de traslación inversa: partir de los cambios metabólicos observados directamente en pacientes para identificar dianas biológicas, en lugar de depender exclusivamente de modelos de laboratorio tradicionales, los cuales no siempre reflejan la patogénesis completa de la ELA esporádica.

Fuente: Drug Target Review — https://www.drugtargetreview.com/news/blood-metabolite-links-als-progression-rate-to-potential-treatment-target/2136345.article