Un nuevo enfoque propone redefinir la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas por su biología

Un amplio grupo internacional de investigadores y clínicos, liderado por Michael Benatar de la Universidad de Miami, publicó una revisión en JAMA Neurology que propone un cambio de paradigma en la comprensión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia frontotemporal (FTD) y la encefalopatía por TDP-43 relacionada con la edad (LATE).

El artículo, titulado "TDP-43-Associated Neurodegenerative Disease Conceptualization and Integrated Staging", introduce el concepto de enfermedad neurodegenerativa asociada a TDP-43 (TAND, por sus siglas en inglés). La propuesta sugiere que estas afecciones, más allá de sus distintos síntomas clínicos, comparten una base biológica común vinculada a la disfunción de la proteína TDP-43.

El rol de la proteína TDP-43 y el splicing de ARN

En condiciones normales, la proteína TDP-43 cumple una función esencial de control de calidad en el splicing de ARN, un proceso que permite a un gen producir distintas formas de proteínas. Sin embargo, en la ELA, la LATE y aproximadamente la mitad de los casos de FTD, esta proteína pierde su función en el núcleo celular y se acumula de manera anómala en el citoplasma.

Sami Barmada, coautor de la revisión e investigador de la Universidad de Michigan, explicó que cientos de genes dependen de TDP-43 para un splicing adecuado. La ausencia de la proteína en el núcleo y su acumulación en el citoplasma generan formas y cantidades anormales de proteínas, un mecanismo que podría explicar su relevancia en múltiples condiciones neurodegenerativas.

Impacto en el desarrollo de terapias y ensayos clínicos

Este enfoque biológico podría transformar el desarrollo de fármacos. Corey McMillan, de la Universidad de Pensilvania, señaló que si dos personas padecen ELA y FTD respectivamente, pero ambas presentan patología por TDP-43, es probable que un mismo tratamiento dirigido a esta proteína sea eficaz para ambas. Esto evitaría desarrollar terapias separadas para cada fenotipo clínico.

Además, comprender la biología subyacente es crucial para el diseño de ensayos clínicos. En la FTD, por ejemplo, los pacientes pueden presentar patología por TDP-43 o por acumulación de proteína tau; solo los primeros responderían a un tratamiento enfocado en TDP-43. Identificar estos biomarcadores permitiría seleccionar mejor a los participantes y, a futuro, podría ayudar a detectar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas.

Un documento vivo para la comunidad científica

Los autores definen esta propuesta como un "documento vivo" que requiere la participación de clínicos, investigadores, grupos de defensa de pacientes y la industria farmacéutica. El objetivo es fomentar un consenso amplio que permita integrar el concepto TAND en la investigación, con la esperanza de inspirar nuevas estrategias para reconocer, tratar y prevenir estas enfermedades.

Fuente: Mirage News — https://www.miragenews.com/jama-neurology-review-redefining-1732170/