Un equipo de investigadores de la Universidad de Keio y otras instituciones de Japón logró diseñar proteínas artificiales capaces de unirse a la enzima SOD1 y evitar su agregación en el laboratorio. El hallazgo, publicado en la revista Communications Chemistry, representa un avance en la búsqueda de estrategias para modular los procesos patológicos vinculados a formas genéticas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Las mutaciones en el gen que codifica la proteína Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD1) son una causa conocida de ELA familiar. En condiciones normales, la SOD1 funciona como un dímero, pero las mutaciones asociadas a la enfermedad desplazan el equilibrio hacia un monómero anómalo que tiende a agruparse y formar agregados tóxicos. Por este motivo, el equipo se propuso crear moléculas que reconocieran específicamente a esa variante monomérica.
Diseño computacional y optimización de moléculas
Para lograrlo, los científicos aplicaron marcos de aprendizaje automático que permiten el diseño de novo de proteínas. Entre los candidatos iniciales, identificaron un ligando denominado #313, que mostró una unión selectiva al monómero de SOD1. Mediante un proceso de optimización iterativa, mejoraron su afinidad y desarrollaron una variante potenciada, llamada #313-604.
La estructura cristalina del complejo formado por la variante #313-604 y el monómero de SOD1 coincidió estrechamente con el modelo predicho por la herramienta de inteligencia artificial AlphaFold2. Esto confirmó que la interfaz de unión diseñada computacionalmente se comportó en la realidad tal como se había proyectado.
Resultados en el laboratorio y alcance del estudio
En los ensayos in vitro, mientras que la variante monomérica de SOD1 formó oligómeros y fibrillas de tipo amiloide de manera espontánea con el paso del tiempo, la proteína diseñada #313-604 logró suprimir este proceso de agregación. Los autores concluyen que el diseño computacional basado en aprendizaje automático puede generar moléculas funcionales para modular la agregación de proteínas.
Es importante señalar que se trata de una investigación básica y preclínica, limitada por ahora a modelos in vitro. Aunque los resultados demuestran la viabilidad de esta estrategia de ingeniería de proteínas, el hallazgo no constituye un tratamiento disponible ni garantiza que estas moléculas puedan ser seguras o eficaces en personas con ELA. Se requerirán futuros estudios en modelos animales y, eventualmente, ensayos clínicos para evaluar su potencial terapéutico real.
Fuente: Nature — https://www.nature.com/articles/s42004-026-02200-6?error=cookies_not_supported&code=96080968-c684-4754-a2cb-e68ac1aef5c1
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