Un estudio publicado en Nature Communications identifica a la proteína SLITRK2 como un actor clave en los defectos axonales y sinápticos que caracterizan a las formas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) causadas por mutaciones en el gen FUS. La conclusión surge de experimentos con neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) obtenidas de pacientes con esta variante genética de la enfermedad, según informó Bioengineer.org.
El equipo estuvo liderado por Rianne de Jongh, Anna F. Wiersema y R. Jeroen Pasterkamp desde el University Medical Center Utrecht Brain Center, con la participación de colaboradores del VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, la Utrecht University y el Erasmus MC University Medical Center de Rotterdam.
Una mirada compartimental a las neuronas motoras
Para estudiar la enfermedad con mayor precisión, los investigadores desarrollaron métodos que permiten separar el cuerpo celular de los axones de las neuronas motoras y analizar la expresión génica en cada compartimento de forma independiente. Esta estrategia reveló que, incluso en neuronas motoras sanas, distintas regiones celulares utilizan versiones diferentes de la región 3' no traducida (3'UTR) del ARN mensajero, lo que influye en la producción y localización de proteínas.
Al comparar neuronas motoras sanas con las derivadas de pacientes con ELA-FUS, detectaron que esta regulación compartimental del 3'UTR estaba alterada en el estado de enfermedad, afectando genes como SNCA, previamente implicado en otras enfermedades neurodegenerativas. Entre todos los cambios moleculares observados, SLITRK2 destacó por su aumento consistente y repetido en múltiples modelos independientes de ELA-FUS, lo que sugirió que la proteína podría estar参与ando activamente en los defectos axonales y sinápticos tempranos.
Qué ocurre al reducir SLITRK2
Para probar esa hipótesis, el equipo recurrió a una técnica de silenciamiento genético que disminuye la expresión de SLITRK2 en las neuronas motoras derivadas de iPSCs. Los axones, que en la ELA comienzan a degenerarse mucho antes de que aparezca la debilidad muscular, mostraron mejoras medibles cuando se redujo este único gen, lo que posiciona a SLITRK2 como una posible diana terapéutica para las etapas iniciales del deterioro motor en esta forma de la enfermedad.
El beneficio, sin embargo, no alcanzó a todos los planos de la patología. La restauración de la transmisión sináptica se produjo sin cambios en la inervación física del músculo, es decir, sin alteraciones en el número o la extensión de los contactos entre nervio y músculo. Tampoco se corrigió la hipoexcitabilidad de las neuronas motoras, su reducida capacidad para generar impulsos eléctricos. Esta disociación indica que distintos aspectos de la patología —degeneración axonal, disfunción sináptica y alteración de la excitabilidad— responden a mecanismos moleculares parcialmente independientes.
Una unión neuromuscular humana en chip
Para evaluar la comunicación entre nervio y músculo, los investigadores construyeron un modelo de unión neuromuscular completamente derivado de iPSCs, cultivado en chips microfluídicos. Estos dispositivos separan físicamente a las neuronas motoras y a las células musculares en compartimentos conectados por canales estrechos, lo que permite que los axones crezcan hacia el músculo y formen sinapsis funcionales, a la vez que posibilita mediciones precisas de la transmisión sináptica.
Cuando redujeron SLITRK2 en neuronas motoras con ELA-FUS dentro de este sistema, la señalización entre nervio y músculo mejoró de forma significativa, aproximándose a los niveles observados en conexiones sanas. El modelo se presenta como una nueva herramienta para evaluar posibles terapias en un sistema humano antes de avanzar a estudios en animales o ensayos clínicos.
Alcance y límites del hallazgo
Los experimentos se realizaron en células humanas cultivadas en laboratorio, por lo que la traslación a tratamientos para pacientes requerirá investigación adicional, incluyendo validación en modelos animales y, eventualmente, pruebas clínicas. El estudio se centró en la ELA asociada a mutaciones en FUS, un subtipo genético que no representa a todas las personas con la enfermedad, por lo que los resultados no pueden generalizarse al conjunto de la ELA.
Financiamiento y publicación
La investigación recibió financiamiento de Stichting ALS Nederland, los consorcios europeos MAXOMOD e INTEGRALS, el proyecto ALS CURE, Alzheimer Nederland, el EU Joint Programme for Neurodegenerative Diseases, Health-Holland, la Netherlands Organization for Scientific Research, la Research Foundation-Flanders y la Muscular Dystrophy Association. El artículo original, titulado "SLITRK2 knockdown rescues axonal and functional neuromuscular junction deficits in human iPSC-derived mutant FUS-ALS motor neurons", está disponible en Nature Communications con DOI 10.1038/s41467-026-78419-7.
Fuente: BIOENGINEER.ORG — https://bioengineer.org/silencing-slitrk2-rescues-damaged-nerve-muscle-connections-in-fus-als-motor-neurons/
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