Ensayo de fase 1 evalúa la seguridad de RAG-17, una nueva terapia de ARN de interferencia para la ELA ligada a SOD1

Una nueva terapia de ARN de interferencia

Un estudio publicado en la revista Nature Medicine presentó los resultados preclínicos y la primera evaluación en humanos de RAG-17, una terapia experimental basada en ARN de interferencia (siRNA) dirigida a pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a mutaciones en el gen SOD1.

RAG-17 utiliza una plataforma de conjugación con un oligonucleótido accesorio (ACO) diseñada para mejorar la distribución y la entrada celular en el sistema nervioso central. Esta estrategia busca silenciar la expresión de la proteína SOD1 mutante, cuyo mecanismo de toxicidad por ganancia de función es responsable de aproximadamente el 15-30 % de los casos de ELA familiar y hasta el 2 % de todos los casos de la enfermedad.

Resultados preclínicos en modelos animales

Antes de su evaluación en humanos, el equipo de investigación probó RAG-17 en roedores y primates no humanos. En ratones y ratas con la mutación SOD1G93A, el tratamiento rescató la degeneración de las motoneuronas, preservó la función motora y extendió la supervivencia.

Un hallazgo destacado en los modelos animales fue la eficacia del tratamiento incluso cuando se administró en etapas avanzadas de la enfermedad, un escenario clínicamente relevante. Por su parte, en macacos cangrejeros, la administración intratecal de RAG-17 produjo reducciones duraderas y dependientes de la dosis en el ARNm de SOD1 en el sistema nervioso central y en la proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Primeros resultados en humanos

El ensayo clínico de fase 1 (registro NCT05903690) evaluó la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de RAG-17 en seis pacientes con ELA ligada a SOD1. Los participantes se dividieron en dos cohortes que recibieron dosis iniciales de 60 mg y 90 mg, con escaladas posteriores hasta dosis de mantenimiento de 150 mg o 180 mg administradas por vía intratecal.

El estudio cumplió su objetivo principal de seguridad. El 33 % de los participantes experimentó eventos adversos leves a moderados, como temblor muscular o elevación de la alanina aminotransferasa, los cuales se resolvieron. No se reportaron eventos adversos graves ni cambios clínicamente significativos en los signos vitales, electrocardiogramas o en la Escala de Calificación Funcional de la ELA revisada (ALSFRS-R).

Reducción de biomarcadores y límites de la evidencia

Como objetivos secundarios, los investigadores observaron reducciones significativas en los biomarcadores. En el LCR, los niveles de SOD1 disminuyeron un 69 % y un 56 % en las cohortes 1 y 2, respectivamente. Además, las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) en plasma se redujeron un 62 % y un 52 %. Al finalizar el estudio, ningún paciente requirió ventilación mecánica invasiva ni falleció.

Es fundamental señalar que los ensayos de fase 1 se centran principalmente en evaluar la seguridad y la tolerabilidad en un grupo muy reducido de personas. Aunque la reducción de biomarcadores como la SOD1 y la NfL es un indicador biológico prometedor, esto no demuestra por sí solo una eficacia clínica a largo plazo ni una mejora en la supervivencia. Se requerirán ensayos de fase 2 y 3 más amplios y controlados para confirmar si esta estrategia de silenciamiento génico mediante siRNA se traduce en beneficios clínicos reales para las personas con ELA.

Fuente: Nature — https://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7?error=cookies_not_supported&code=2504eace-488c-48ee-afa6-f3ac85b21cf8