Un estudio publicado en el Journal of Human Genetics evaluó si las expansiones de repeticiones GGC en el gen ZFHX3 están asociadas con el riesgo de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La investigación, liderada por la Universidad de Macquarie en colaboración con el consorcio internacional Project MinE, concluyó que no existe una asociación significativa entre estas variantes genéticas y la enfermedad en la población analizada.
El vínculo genético entre ataxias y ELA
El gen ZFHX3 es conocido por causar la ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4) cuando presenta expansiones patógenas que codifican tractos de poliglicina. Dado que existe una pleiotropía genética reconocida entre la ELA y diversas ataxias —donde genes como ATXN1 y ATXN2 han mostrado vínculos con ambas condiciones—, los investigadores buscaron determinar si ZFHX3 seguía este mismo patrón.
La hipótesis del trabajo partió de la superposición fenotípica observada en pacientes con SCA4, quienes pueden presentar pérdida de motoneuronas y degeneración de tractos espinales, características compatibles con la patología de la ELA.
Análisis de miles de genomas
El equipo científico genotipó las repeticiones GGC utilizando datos de secuenciación de genoma completo de 5.785 casos de ELA y 7.982 controles de ascendencia europea. El análisis incluyó tanto la longitud de los alelos como la composición específica de los motivos de repetición, un factor que estudios recientes han identificado como crucial para modificar la patogenia en enfermedades neurodegenerativas.
Los resultados mostraron que, si bien se identificaron 50 composiciones de motivos distintas —incluyendo 11 que codificaban tractos de poliglicina pura característicos de la SCA4—, ninguna de estas variantes se asoció con un mayor riesgo de ELA. Tampoco se hallaron diferencias significativas en la duración de la enfermedad o el sitio de inicio en relación con estas expansiones.
La importancia de la composición de motivos
Aunque el estudio descartó al ZFHX3 como un factor de riesgo principal para la ELA esporádica o familiar en esta cohorte, los autores destacaron la naturaleza dinámica de la región repetitiva. La caracterización detallada de los motivos sinónimos y con cambio de sentido sienta un precedente metodológico.
Los investigadores sugieren que, al evaluar el riesgo de enfermedades neurodegenerativas vinculadas a repeticiones en tándem, la composición del motivo debe considerarse junto con la longitud del alelo, ya que las interrupciones en la secuencia pueden influir en la estabilidad genómica y la presentación clínica, incluso si en este caso particular no resultaron determinantes para la ELA.
Fuente: Nature — https://www.nature.com/articles/s10038-026-01513-7?error=cookies_not_supported&code=50a894ef-1999-44e2-9001-4c270b85ddd6
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