Un estudio publicado en el servidor de preimpresiones bioRxiv investigó los mecanismos que determinan por qué algunas personas con la expansión del gen C9orf72 desarrollan esclerosis lateral amiotrófica (ELA) mientras que otras permanecen asintomáticas. La investigación se centró en el papel de los astrocitos y los factores ambientales en la transición hacia la enfermedad sintomática.
El misterio de la penetrancia incompleta
Las expansiones de repeticiones de hexanucleótidos en el gen C9orf72 son la causa genética más común de la ELA. Sin embargo, la penetrancia clínica es incompleta: muchos portadores de la mutación no desarrollan la enfermedad o la manifiestan a edades muy diversas. Esto sugiere que factores epigenéticos, ambientales y celulares modifican el riesgo.
Para analizar este fenómeno, los investigadores estudiaron un linaje familiar único compuesto por gemelos monocigóticos discordantes para la ELA y su padre asintomático. Este modelo permitió comparar estados clínicos divergentes manteniendo un fondo genético heredado idéntico.
Disfunción de los astrocitos y toxicidad
El equipo reprogramó fibroblastos de la familia para convertirlos en astrocitos, las células gliales que regulan la viabilidad de las motoneuronas. Los astrocitos derivados del gemelo sintomático mostraron toxicidad hacia las motoneuronas, patología molecular canónica de C9orf72 y disfunción de membrana relacionada con las conexinas.
Un hallazgo clave fue la disociación entre la carga de agregados y la neurotoxicidad. Los focos de ARN y las proteínas de repetición de dipéptidos alcanzaron su punto máximo en las etapas tempranas de la enfermedad y disminuyeron en fases avanzadas. En cambio, la toxicidad hacia las motoneuronas y la disfunción electrofisiológica mediada por conexinas aumentaron de manera progresiva a medida que avanzaban los síntomas.
El papel del estrés físico y la epigenética
El gemelo afectado reportó un nivel sustancialmente mayor de actividad física extenuante a lo largo de su vida en comparación con su hermano no afectado. Al modelar experimentalmente el aumento de estrés, los investigadores observaron una regulación anómala de las corrientes mediadas por conexinas en los astrocitos con la mutación C9orf72, incluso en los portadores asintomáticos.
Por otro lado, el gemelo no afectado presentó hipermetilación del alelo expandido de C9orf72, lo que identifica un correlato epigenético de la no penetrancia. Estos resultados sugieren que el estrés fisiológico sostenido podría desenmascarar una vulnerabilidad latente en los astrocitos y precipitar la disfunción celular en individuos genéticamente susceptibles.
Límites y perspectivas de la investigación
Es importante destacar que se trata de un estudio preclínico basado en modelos celulares derivados de un linaje familiar específico, publicado como preimpresión y aún sujeto a revisión por pares. Los hallazgos no implican que el ejercicio sea perjudicial de manera general, sino que señalan al estrés fisiológico extremo como un posible modulador ambiental en un subgrupo genético muy concreto.
La investigación redefine la transición hacia la ELA asociada a C9orf72 como un proceso vinculado al aumento de la toxicidad de los astrocitos y la pérdida de resiliencia celular, abriendo nuevas vías para comprender los desencadenantes ambientales de la enfermedad.
Fuente: bioRxiv — https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.15.738192v1.full
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