Masato Hasegawa y la identificación de TDP-43 en ELA y demencia frontotemporal

Un artículo difundido por la oficina de comunicación corporativa de 少数株ドットコム (Stock Minorities Dot Com) presenta el perfil del neurocientífico japonés Masato Hasegawa, investigador que identificó la proteína TDP-43 como componente de las inclusiones neuronales características de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración lobar frontotemporal (DFT). El hallazgo, publicado en 2006, estableció la base molecular común entre dos enfermedades clínicamente distintas y abrió una línea de investigación que sigue siendo central en el estudio de la ELA y las demencias asociadas.

Qué es TDP-43 y por qué importa en la ELA

TDP-43 (TAR DNA-binding protein of 43 kDa) es una proteína de aproximadamente 43 kilodaltons que, en condiciones normales, se localiza en el núcleo celular, donde participa en la regulación de la transcripción y el procesamiento alternativo del ARN. En las lesiones de la ELA y la DFT, TDP-43 se acumula formando inclusiones en el citoplasma o el núcleo de las neuronas, y la proteína acumulada experimenta fosforilación, ubiquitinación y fragmentación.

Antes de 2006 se sabía que tanto en la ELA como en la DFT podían observarse inclusiones neuronales positivas para ubiquitina y negativas para tau, pero el componente principal de esas inclusiones no había sido identificado.

El descubrimiento de 2006 y su confirmación independiente

En 2006, el equipo formado por Tetsuaki Arai, Masato Hasegawa, Haruhiko Akiyama y otros colaboradores publicó en Biochemical and Biophysical Research Communications el artículo "TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis". Mediante análisis bioquímicos e inmunohistoquímicos de tejido cerebral de pacientes con DFT y ELA, identificaron TDP-43 como el componente principal de esas inclusiones, incluidas las inclusiones en ovillo y las inclusiones intranucleares observadas en la médula espinal de personas con ELA.

El artículo propuso que la DFT y la ELA forman parte de un espectro clinicopatológico único y sugirió clasificarlas como "proteinopatías de TDP-43". En el mismo año, un grupo encabezado por Manuela Neumann, Virginia M.-Y. Lee y John Q. Trojanowski publicó una conclusión coincidente en Science (6 de octubre de 2006), mientras que el trabajo de Hasegawa y sus colegas se publicó en línea el 30 de octubre de 2006. La convergencia de ambos grupos consolidó a TDP-43 como rasgo patológico común.

Fosforilación, propagación priónica y estructura de las fibrilas

En 2008, Hasegawa y su equipo publicaron en Annals of Neurology la identificación de múltiples sitios de fosforilación en la región carboxilo-terminal de TDP-43 acumulada, y desarrollaron anticuerpos específicos contra esos sitios. El trabajo describió que la fosforilación promueve la oligomerización y fibrilización de TDP-43, y propuso la fosforilación anormal como un paso crítico en la patogénesis.

La línea de investigación se amplió a la hipótesis de "propagación priónica": la idea de que las proteínas con estructura anormal actúan como molde para convertir proteínas normales en formas patológicas, diseminándose por los circuitos neuronales. En 2013, el equipo publicó en Brain que la inoculación de fibrilas de alfa-sinucleína en cerebros de ratón salvaje induce la acumulación de alfa-sinucleína endógena formando lesiones tipo cuerpos de Lewy, y en Cell Reports que TDP-43 insoluble extraído de cerebros de pacientes con ELA y DFT, al ser introducido en células, induce fosforilación, ubiquitinación y agregación de la TDP-43 intracelular.

En 2024, un equipo que incluyó a Diana Arseni, Takashi Nonaka, Masato Hasegawa y Benjamin Ryskeldi-Falcon publicó en Nature el análisis mediante criomicroscopía electrónica de fibrilas extraídas de cerebros con DFT-TDP tipo C, describiendo que TDP-43 y la anexina A11 (ANXA11) se coensamblan dentro de una misma fibrila amiloide.

Trayectoria y reconocimientos

Hasegawa se graduó en Biología por la Universidad de Toyama (1984) y completó la maestría en la Universidad de Tsukuba (1986). Inició su carrera como investigador en Lion Corporation y, desde 1988, trabajó simultáneamente en el Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology en investigación sobre enfermedad de Alzheimer. Obtuvo el doctorado en Medicina por la Universidad de Tokio en 1992. Tras etapas como asistente en el Brain Research Institute de la Universidad de Tokio, investigador en el MRC Laboratory of Molecular Biology del Reino Unido y docente en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tokio, fue nombrado director del Departamento de Neurobiología Molecular del Tokyo Institute of Psychiatry en 2001. Tras la integración de esa institución en el Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science en 2011, dirigió el Laboratory of Pathological Cell Biology y otras divisiones, y desde abril de 2025 se desempeña como subdirector del instituto.

En 2022 fue reconocido como Citation Laureate en Fisiología o Medicina por Clarivate, junto con Virginia Man-Yee Lee, por la identificación de TDP-43 como rasgo patológico de la ELA y la DFT. En abril de 2022 recibió el 24.º Toshihiko Tokizane Memorial Award de la Japan Neuroscience Society, y entre otros reconocimientos cuenta con el Japanese Society for Dementia Research Encouragement Award (2008) y una mención del Gobierno Metropolitano de Tokio (2015).

El artículo difundido por la oficina de comunicación de 少数株ドットコム subraya que, aunque identificar TDP-43 permitió clasificar un conjunto de enfermedades neurodegenerativas, conocer qué proteína se acumula no equivale aún a disponer de un tratamiento que detenga esa acumulación: los fármacos dirigidos a suprimir la agregación de TDP-43 continúan en fase de investigación.

El perfil institucional de Hasegawa en el Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science está disponible en igakuken.or.jp, y su trayectoria académica puede consultarse en researchmap. La lista de Citation Laureates de Clarivate se encuentra en clarivate.com.

Fuente: note（ノート） — https://note.com/syousuukabu_koho/n/na5a9496cb368?hl=en