Un estudio publicado en Journal of Neurology concluyó que las puntuaciones clínicas de riesgo, como el TRICALS risk score, no pueden sustituir a los biomarcadores moleculares de neurofilamentos a la hora de predecir la respuesta a tratamientos en ensayos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El trabajo fue liderado por Ahmad Al Khleifat y Ammar Al-Chalabi, del King's College London, junto a colaboradores del Reino Unido y Francia, y se basa en un reanálisis de datos del ensayo MIROCALS, según informó Bioengineer.org.
La pregunta que motivó el reanálisis
El ensayo MIROCALS —un estudio fase 2b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó interleucina-2 en dosis bajas en 220 participantes— había señalado previamente que la concentración de cadena pesada de neurofilamento fosforilado (pNFH) en líquido cefalorraquídeo no solo predecía con fuerza la supervivencia, sino que además modificaba el efecto del tratamiento inmunomodulador. El nuevo análisis buscó determinar si una herramienta puramente clínica podía desempeñar esa misma función, sin necesidad de recurrir a una punción lumbar.
Qué evalúa el TRICALS risk score
El TRICALS risk score es un modelo predictivo de supervivencia desarrollado a partir de más de 10.000 personas integrantes de cohortes internacionales. Combina edad, tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, puntuación en la escala ALSFRS-R, lugar de inicio de la enfermedad y estado respiratorio. Su atractivo operativo es claro: solo requiere evaluación clínica rutinaria, es económico y puede aplicarse en cualquier centro de ensayo.
El análisis de sustitución
Cuando los investigadores sustituyeron el pNFH por el TRICALS risk score dentro del modelo publicado del MIROCALS, el ajuste estadístico se deterioró de forma marcada: el valor de menos dos veces el logaritmo de la verosimilitud pasó de 793,36 a 928,25. Aunque la puntuación clínica mantuvo una interacción significativa con el tratamiento (cociente de riesgo de 0,72; intervalo de confianza del 95% de 0,54 a 0,96; p = 0,025), su aporte al ajuste global fue modesto, con un cambio en chi-cuadrado de 4,76, frente a 14,24 para la interacción pNFH-tratamiento en el modelo original.
Por qué los datos clínicos no alcanzan
La correlación entre el TRICALS risk score y el pNFH en líquido cefalorraquídeo fue moderada, con un coeficiente de Pearson de 0,357 en los 220 participantes. El coeficiente de determinación resultante, de 0,127, indica que la puntuación clínica explica solo alrededor del 12,7% de la varianza en la concentración de neurofilamentos. El 87% restante refleja procesos biológicos que la evaluación clínica no capta, en particular la destrucción activa de axones motores, que puede variar de forma sustancial entre pacientes con perfiles clínicos similares.
El valor de combinar ambos enfoques
En el análisis de aumento, al incorporar el pNFH y su interacción con el tratamiento sobre el modelo basado en TRICALS, el ajuste mejoró de forma considerable (cambio en chi-cuadrado de 14,24; p < 0,001). La interacción resultó altamente significativa, con un cociente de riesgo de 0,28 (IC 95%: 0,12 a 0,63; p = 0,002). Tanto el TRICALS como el pNFH mantuvieron asociación independiente con la supervivencia, lo que indica que cada variable aporta información que la otra no contiene.
Limitaciones reconocidas
Los autores aclaran que se trata de un análisis post-hoc de un conjunto de datos preexistente, con un tamaño muestral moderado y centrado en una única intervención inmunomoduladora, lo que limita la generalización de los resultados. No obstante, los hallazgos son coherentes con la evidencia creciente que vincula las concentraciones de neurofilamentos con la tasa y la extensión de la degeneración neuroaxonal en la ELA.
Implicaciones para el diseño de ensayos
El estudio sugiere que las puntuaciones clínicas de riesgo siguen siendo útiles para ajustar las diferencias basales entre grupos de tratamiento, pero no deben tratarse como sustitutos de la estratificación molecular. A medida que las terapias en ELA apuntan a vías biológicas específicas —desde la modulación inmune y la agregación de proteínas hasta el metabolismo del ARN o la función mitocondrial—, los autores sostienen que cada ensayo necesitará identificar biomarcadores que reflejen directamente el proceso que busca modificar la intervención. El artículo original, titulado TRICALS risk score augments but cannot replace neurofilament as a prognostic biomarker in ALS, está disponible en Journal of Neurology con DOI 10.1007/s00415-026-14040-4.
Fuente: BIOENGINEER.ORG — https://bioengineer.org/clinical-risk-scores-cannot-stand-in-for-neurofilament-biomarkers-in-als-trials-study-finds/
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